Unahisi:

Wajibu wa Multi-Dimensional wa Miili ya Ketone

by Dk Alex Jimenez | Anti kuzeeka, Detoxification, Maakuli, Dawa ya Kazi, afya, Habari za Afya El Paso, Dawa ya Ukamilifu, Lishe ya Ketogenic Imefafanuliwa, Afya ya asili, Lishe, Stress ya ugonjwa, Tiba, Mafunzo ya Utafiti, Virutubisho, Matibabu, Wellness

Miili ya ketone huundwa na ini na kutumika kama chanzo cha nishati wakati glukosi haipatikani kwa urahisi katika mwili wa binadamu. Miili miwili kuu ya ketone ni acetoacetate (AcAc) na 3-beta-hydroxybutyrate (3HB), wakati asetoni ni mwili wa tatu na usio na wingi wa ketone. Ketoni zipo kwenye damu kila wakati na viwango vyake huongezeka wakati wa kufunga na mazoezi ya muda mrefuKetogenesis ni mchakato wa biokemikali ambao viumbe huzalisha miili ya ketone kupitia kuvunjika kwa asidi ya mafuta na asidi ya amino ya ketogenic.

Miili ya ketone huzalishwa hasa katika mitochondria ya seli za ini. Ketogenesis hutokea wakati kuna viwango vya chini vya glukosi katika damu, hasa baada ya maduka mengine ya kabohaidreti ya seli, kama vile glycogen, kuisha. Utaratibu huu unaweza pia kutokea wakati kuna kiasi cha kutosha cha insulini. Uzalishaji wa miili ya ketone hatimaye huanzishwa ili kutoa nishati inayopatikana ambayo huhifadhiwa katika mwili wa binadamu kama asidi ya mafuta. Ketogenesis hutokea katika mitochondria ambapo inadhibitiwa kwa kujitegemea.

abstract

Kimetaboliki ya mwili wa ketone ni nodi kuu katika homeostasis ya kisaikolojia. Katika hakiki hii, tunajadili jinsi ketoni hutumikia majukumu tofauti ya kurekebisha kimetaboliki ambayo huongeza utendaji wa kiumbe na kiumbe katika mabaki ya virutubishi tofauti na kulinda dhidi ya kuvimba na kuumia katika mifumo mingi ya viungo. Kijadi huzingatiwa kama substrates za kimetaboliki zilizojumuishwa tu katika kizuizi cha kabohaidreti, uchunguzi wa hivi karibuni unasisitiza umuhimu wa miili ya ketone kama wapatanishi muhimu wa kimetaboliki na ishara wakati wanga ni nyingi. Kukamilisha safu ya chaguzi zinazojulikana za matibabu kwa magonjwa ya mfumo wa neva, majukumu yanayotarajiwa ya miili ya ketone katika saratani yameibuka, kama vile majukumu ya kinga ya moyo na ini, kufungua chaguzi za matibabu katika ugonjwa wa kunona sana na ugonjwa wa moyo na mishipa. Mijadala katika kimetaboliki ya ketone na uwekaji ishara hujadiliwa ili kupatanisha itikadi ya classical na uchunguzi wa kisasa.

kuanzishwa

Miili ya ketone ni chanzo muhimu cha nishati mbadala ya kimetaboliki kwa nyanja zote za maisha, eukarya, bakteria, na archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Umetaboli wa mwili wa ketone kwa wanadamu umeimarishwa ili kuupa ubongo wakati wa vipindi vya kunyimwa virutubishi. Miili ya ketone imeunganishwa na njia muhimu za kimetaboliki ya mamalia kama vile ?-oxidation (FAO), mzunguko wa asidi tricarboxylic (TCA), gluconeogenesis, de novo lipogenesis (DNL), na biosynthesis ya sterols. Katika mamalia, miili ya ketone huzalishwa hasa kwenye ini kutoka kwa FAO-derived acetyl-CoA, na husafirishwa hadi kwenye tishu za ziada kwa ajili ya oxidation ya mwisho. Fiziolojia hii hutoa mafuta mbadala ambayo huongezewa na muda mfupi wa kufunga, ambayo huongeza upatikanaji wa asidi ya mafuta na kupunguza upatikanaji wa wanga (Cahill GF Jr, 2006; McGarry na Foster, 1980; Robinson na Williamson, 1980). Uoksidishaji wa mwili wa Ketone huwa mchangiaji mkubwa kwa kimetaboliki ya nishati ya mamalia ndani ya tishu za ziada katika maelfu ya hali za kisaikolojia, ikijumuisha kufunga, njaa, kipindi cha mtoto mchanga, baada ya mazoezi, ujauzito, na kufuata lishe ya chini ya wanga. Mzunguko wa jumla wa viwango vya ketoni katika mwili wa binadamu wenye afya kwa kawaida huonyesha mzunguko wa circadian kati ya takriban 100�250 �M, hupanda hadi ~1 mM baada ya mazoezi ya muda mrefu au saa 24 za kufunga, na inaweza kujilimbikiza hadi 20 mM katika hali za patholojia kama ketoacidosis ya kisukari. Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson na Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Ini ya binadamu hutoa hadi 300 g ya miili ya ketone kwa siku (Balasse na Fery, 1989), ambayo huchangia kati ya 5% 20 ya jumla ya matumizi ya nishati katika nchi za kulishwa, kufunga, na njaa (Balasse et al., 1978; Cox et. al., 2016).

Tafiti za hivi majuzi sasa zinaangazia dhima muhimu kwa miili ya ketone katika kimetaboliki ya seli za mamalia, homeostasis, na kuashiria chini ya anuwai ya hali za kisaikolojia na kiafya. Kando na kutumika kama mafuta ya nishati kwa tishu za ziada kama vile ubongo, moyo, au misuli ya mifupa, miili ya ketone ina jukumu muhimu kama wapatanishi wa kuashiria, viendeshaji vya urekebishaji wa baada ya tafsiri ya protini (PTM), na vidhibiti vya uchochezi na mkazo wa kioksidishaji. Katika hakiki hii, tunatoa maoni ya classical na ya kisasa ya majukumu ya pleiotropic ya miili ya ketone na kimetaboliki yao.

Muhtasari wa Metabolism ya Mwili wa Ketone

Kiwango cha ketogenesis ya ini inatawaliwa na mfululizo wa mabadiliko ya kisaikolojia na biochemical ya mafuta. Vidhibiti vya kimsingi ni pamoja na uchanganuzi wa asidi ya mafuta kutoka kwa triacylglycerol, kusafirisha hadi na kuvuka utando wa plasma ya hepatocyte, kusafirishwa hadi mitochondria kupitia carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), ond ya ?-oxidation, shughuli za mzunguko wa TCA na viwango vya kati, uwezo wa kurejesha tena, na vidhibiti vya homoni ya michakato hii, hasa glucagon na insulini [iliyopitiwa upya katika (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry na Foster) , 1980; Williamson et al., 1969)]. Kimsingi ketojenesisi hutazamwa kama njia ya mchujo, ambapo ?-inatokana na oxidation ya asetili-CoA huzidi shughuli ya sintase ya sitrati na/au upatikanaji wa oxaloacetate kwa kufidia kuunda sitrati. Viatu vya kati vya kaboni vitatu vinaonyesha shughuli ya kupambana na ketogenic, labda kutokana na uwezo wao wa kupanua dimbwi la oxaloacetate kwa matumizi ya asetili-CoA, lakini mkusanyiko wa asetili-CoA kwenye ini pekee hauamui kiwango cha ketogenic (Foster, 1967; Rawat na Menahan, 1975; Williamson na wengine, 1969). Udhibiti wa ketojenesisi kwa matukio ya homoni, maandishi, na baada ya kutafsiri kwa pamoja huunga mkono wazo kwamba mifumo ya molekuli ambayo kurekebisha kiwango cha ketogenic hubakia kueleweka kwa njia isiyo kamili (angalia Udhibiti wa HMGCS2 na SCOT/OXCT1).

Ketogenesis hutokea hasa katika tumbo la mitochondrial ya ini kwa viwango sawia na oxidation ya jumla ya mafuta. Baada ya kusafirishwa kwa minyororo ya acyl kwenye utando wa mitochondrial na ?-oxidation, isoform ya mitochondrial ya 3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) huchochea hatima ya kufanya ufinyuzishaji wa acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) na acetyl-CoA kuzalisha HMG-CoA. (Mchoro 1A). HMG-CoA lyase (HMGCL) hupasua HMG-CoA ili kukomboa asetili-CoA na acetoacetate (AcAc), na ya mwisho hupunguzwa hadi d-?-hydroxybutyrate (d-?OHB) na phosphatidylcholine-tegemezi mitochondrial d-?OHB dehydrogenase (dehydrogenase). BDH1) katika majibu ya NAD+/NADH-iliyounganishwa karibu na usawa (Bock na Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). Usawa wa mara kwa mara wa BDH1 unapendelea uzalishaji wa d-?OHB, lakini uwiano wa miili ya ketone ya AcAc/d-?OHB inalingana moja kwa moja na uwiano wa mitochondrial NAD+/NADH, na hivyo shughuli ya BDH1 oxidoreductase hurekebisha uwezo wa redox wa mitochondrial (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc pia inaweza decarboxylate kuwa asetoni kwa hiari (Pedersen, 1929), chanzo cha harufu tamu kwa wanadamu wanaougua ketoacidosis (yaani, jumla ya miili ya serum ketone > ~7 mM; AcAc pKa 3.6, ?OHB pKa 4.7). Taratibu ambazo miili ya ketone husafirishwa kupitia utando wa ndani wa mitochondrial hazijulikani, lakini AcAc/d-?OHB hutolewa kutoka kwa seli kupitia visafirishaji vya monocarboxylate (katika mamalia, MCT 1 na 2, pia hujulikana kama wanafamilia wa solute carrier 16A 1 na 7) na kusafirishwa katika mzunguko kwa tishu za ziada kwa oxidation ya mwisho (Cotter et al., 2011; Halestrap na Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Mkusanyiko wa miili ya ketone inayozunguka ni ya juu zaidi kuliko ile iliyo kwenye tishu za ziada (Harrison na Long, 1940) inayoonyesha miili ya ketone husafirishwa chini ya gradient ya ukolezi. Mabadiliko ya kupoteza kazi katika MCT1 yanahusishwa na matukio ya moja kwa moja ya ketoacidosis, na kupendekeza jukumu muhimu katika uagizaji wa mwili wa ketone.

� Isipokuwa uwezekano wa kugeuza miili ya ketone kuwa hatima zisizo na oksidi (tazama Hatima zisizo na oksidi za kimetaboliki ya miili ya ketone), hepatocytes haina uwezo wa kumetaboli miili ya ketone inayozalisha. Miili ya ketone iliyosanifiwa de novo na ini ni (i) kubadilishwa katika mitochondria ya tishu za ziada hadi asetili-CoA, ambayo inapatikana kwa mzunguko wa TCA kwa uoksidishaji wa mwisho (Mchoro 1A), (ii) kuelekezwa kwenye lipogenesis au njia za usanisi wa sterol ( Kielelezo 1B), au (iii) kilichotolewa kwenye mkojo. Kama mafuta mbadala ya nishati, miili ya ketone hutiwa oksidi kwa moyo, misuli ya mifupa na ubongo (Balasse na Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ) Mitochondrial ya ziada ya hepatic BDH1 huchochea mmenyuko wa kwanza wa ?OHB oxidation, kuigeuza kuwa AcAc ya nyuma (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Saitoplazimu d-?OHB-dehydrogenase (BDH2) yenye utambulisho wa mfuatano wa 20% tu kwa BDH1 ina Km ya juu ya miili ya ketone, na pia ina jukumu katika homeostasis ya chuma (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Katika tumbo la ziada la mitochondrial, AcAc huwashwa kuwa AcAc-CoA kwa kubadilishana kiasi cha CoA kutoka kwa succinyl-CoA katika mmenyuko unaochochewa na uhamisho wa kipekee wa mamalia wa CoA, succinyl-CoA:3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; iliyosimbwa na OXCT1), kupitia mmenyuko wa karibu wa usawa. Nishati ya bure iliyotolewa na hidrolisisi ya AcAc-CoA ni kubwa kuliko ile ya succinyl-CoA, ikipendelea uundaji wa AcAc. Kwa hivyo flux ya kioksidishaji cha mwili wa ketone hutokea kutokana na hatua ya wingi: ugavi mwingi wa AcAc na matumizi ya haraka ya asetili-CoA kupitia synthase ya citrate hupendelea malezi ya AcAc-CoA (+ succinate) na SCOT. Hasa, tofauti na glukosi (hexokinase) na asidi ya mafuta (acyl-CoA synthetases), uanzishaji wa miili ya ketone (SCOT) kuwa fomu inayoweza oksidi hauhitaji uwekezaji wa ATP. Mmenyuko wa thiolase wa AcAc-CoA [uliochochewa na thiolasi zozote nne za mitochondrial zilizosimbwa na ACA2 (kusimba kimeng'enya kinachojulikana kama T1 au CT), ACAT1 (usimbaji T2), HADHA, au HADHB] hutoa molekuli mbili za asetili-CoA, ambayo huingia kwenye mzunguko wa TCA (Hersh na Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Wakati wa hali ya ketotiki (yaani, jumla ya serum ketoni> 500 �M), miili ya ketone huwa wachangiaji muhimu wa matumizi ya nishati�na hutumika katika tishu haraka hadi uchukuaji au kujaa kwa oxidation hutokea (Balasse et al., 1978; Balasse na Fery, 1989) Edmond na wenzake, 1987). Sehemu ndogo sana ya miili ya ketone inayotokana na ini inaweza kupimwa kwa urahisi kwenye mkojo, na viwango vya utumiaji na ufyonzaji upya na figo vinalingana na ukolezi wa mzunguko wa damu (Goldstein, 1987; Robinson na Williamson, 1980). Wakati wa hali ya ketotiki iliyokithiri (> 1 mm katika plazima), ketonuria hutumika kama ripota nusu-idadi ya ketosisi, ingawa majaribio mengi ya kimatibabu ya miili ya ketoni ya mkojo hugundua AcAc lakini si ?OHB (Klocker et al., 2013).

Substrates za Ketogenic na Athari zao kwenye Metabolism ya Hepatocyte

Substrates za Ketogenic ni pamoja na asidi ya mafuta na amino asidi (Mchoro 1 B). Ukatili wa asidi ya amino, haswa leucine, hutoa takriban 4% ya miili ya ketone katika hali ya baada ya kunyonya (Thomas et al., 1982). Kwa hivyo, bwawa la sehemu ndogo ya asetili-CoA ili kuzalisha miili ya ketone hasa hutokana na asidi ya mafuta, kwa sababu wakati wa hali ya upungufu wa usambazaji wa kabohaidreti, pyruvati huingia kwenye mzunguko wa TCA wa ini hasa kupitia anaplerosis, yaani, kaboksidi inayotegemea ATP hadi oxaloacetate (OAA), au malate. (MAL), na sio decarboxylation ya oksidi kwa asetili-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Katika ini, glukosi na pyruvate huchangia kwa kiasi kidogo katika ketogenesis, hata wakati uondoaji wa kikaboksi wa pyruvate kwa asetili-CoA ni wa juu zaidi (Jeoung et al., 2012).

Asetili-CoA inachukua majukumu kadhaa muhimu kwa kimetaboliki ya kati ya ini zaidi ya kizazi cha ATP kupitia uoksidishaji wa mwisho (pia angalia Ujumuishaji wa kimetaboliki ya mwili wa ketone, urekebishaji wa baada ya tafsiri, na fiziolojia ya seli). Asetili-CoA huamilisha (i) pyruvate carboxylase (PC), na hivyo kuamilisha utaratibu wa udhibiti wa kimetaboliki ambao huongeza uingiaji wa anaplerotic wa metabolites kwenye mzunguko wa TCA (Owen et al., 2002; Scrutton na Utter, 1967) na (ii) pyruvate dehydrogenase. kinase, ambayo phosphorylates na kuzuia pyruvate dehydrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), na hivyo kuimarisha zaidi mtiririko wa pyruvate kwenye mzunguko wa TCA kupitia anaplerosis. Zaidi ya hayo, acetyl-CoA ya ​​cytoplasmic, ambayo bwawa lake huimarishwa na taratibu zinazobadilisha asetili-CoA ya ​​mitochondrial hadi metabolites inayoweza kusafirishwa, huzuia uoksidishaji wa asidi ya mafuta: asetili-CoA carboxylase (ACC) huchochea ubadilishaji wa asetyl-CoA hadi Acetyl-CoA ndogo, Asetili-CoA. na kizuizi cha allosteric cha CPT1 ya mitochondrial [iliyopitiwa upya katika (Kahn et al., 2005; McGarry na Foster, 1980)]. Kwa hivyo, bwawa la acetyl-CoA la mitochondrial hudhibiti na kusimamiwa na njia ya spillover ya ketogenesis, ambayo hupanga vipengele muhimu vya kimetaboliki ya kati ya ini.

Hatima za Kimetaboliki zisizo na Oxidative za Miili ya Ketone

Hatima kuu ya ketoni zinazotokana na ini ni oxidation ya ziada ya hepatic inayotegemea SCOT. Hata hivyo, AcAc inaweza kusafirishwa kutoka mitochondria na kutumika katika njia za anaboliki kupitia ubadilishaji hadi AcAc-CoA na majibu yanayotegemea ATP yanayochochewa na sintetase ya cytoplasmic acetoacetyl-CoA (AACS, Mtini. 1B). Njia hii huwa hai wakati wa ukuaji wa ubongo na katika tezi ya matiti inayonyonyesha (Morris, 2005; Robinson na Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS pia inaonyeshwa sana katika tishu za adipose, na osteoclasts iliyoamilishwa (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). AcAc-CoA ya ​​Cytoplasmic inaweza kuelekezwa na cytosolic HMGCS1 kuelekea biosynthesis ya sterol, au kuunganishwa na mojawapo ya thiolasi mbili za cytoplasmic hadi asetyl-CoA (ACAA1 na ACAT2), carboxylated kwa malonyl-CoA, na kuchangia katika usanisi wa asidi ya mafuta (Berg al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber na Edmond, 1977).

Ingawa umuhimu wa kisaikolojia bado haujaanzishwa, ketoni zinaweza kutumika kama substrates za anabolic hata kwenye ini. Katika miktadha ya majaribio ya bandia, AcAc inaweza kuchangia hadi nusu ya lipid mpya iliyosanisishwa, na hadi 75% ya cholesterol mpya iliyosanisishwa (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Kwa sababu AcAc inatokana na kutokamilika kwa uoksidishaji wa mafuta ya ini, uwezo wa AcAc kuchangia lipogenesis katika vivo unaweza kumaanisha kuendesha baiskeli bure kwa ini, ambapo ketoni zinazotokana na mafuta zinaweza kutumika kwa ajili ya uzalishaji wa lipid, dhana ambayo umuhimu wake wa kisaikolojia unahitaji uthibitisho wa majaribio, lakini unaweza kutumika. majukumu ya kubadilika au yasiyofaa (Solinas et al., 2015). AcAc hutoa cholesterojenesisi kwa bidii, ikiwa na AACS ya chini ya Km-AcAc (~50 �M) ikipendelea kuwezesha AcAc hata katika hali ya kulishwa (Bergstrom et al., 1984). Jukumu la nguvu la kimetaboliki ya ketoni ya saitoplazimu imependekezwa katika niuroni za kiinitete cha panya na katika 3T3-L1 inayotokana na adipocytes, kwani AACS kuporomoka kumeharibika upambanuzi wa kila aina ya seli (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Kuporomoka kwa AACS katika panya katika vivo ilipungua kolesteroli ya seramu (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, kidhibiti kikuu cha transcriptional cha biosynthesis ya kolesteroli, na kipokezi kilichoamilishwa cha peroxisome proliferator (PPAR)-? ni viamilisho vya uandishi vya AACS, na hudhibiti unukuzi wake wakati wa ukuaji wa neurite na kwenye ini (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Ikichukuliwa pamoja, kimetaboliki ya ketone ya cytoplasmic inaweza kuwa muhimu katika hali fulani au historia ya asili ya ugonjwa, lakini haitoshi kuondoa miili ya ketone inayotokana na ini, kwani hyperketonemia kubwa hutokea katika mazingira ya uharibifu wa kuchagua wa hatima ya msingi ya oxidative kupitia kupoteza mabadiliko ya kazi. kwa SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Udhibiti wa HMGCS2 na SCOT/OXCT1

Tofauti ya mitochondrial kutoka kwa jeni ya usimbaji wa cytosolic HMGCS ilitokea mapema katika mageuzi ya wanyama wa uti wa mgongo kutokana na hitaji la kusaidia ketojenesisi ya ini katika spishi zilizo na uwiano wa juu wa uzani wa ubongo na uzito wa mwili (Boukaftane et al., 1994; Cunnane na Crawford, 2003). Mabadiliko ya kawaida ya upotezaji wa kazi ya HMGCS2 kwa wanadamu husababisha matukio ya hypoketotic hypoglycemia (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). Usemi thabiti wa HMGCS2 unapatikana tu kwa hepatocytes na epithelium ya koloni, na usemi wake na shughuli za enzymatic huratibiwa kupitia mifumo tofauti (Mascaro et al., 1995; McGarry na Foster, 1980; Robinson na Williamson, 1980). Ingawa wigo kamili wa hali ya kisaikolojia inayoathiri HMGCS2 inahitaji ufafanuzi zaidi, usemi wake na / au shughuli zinadhibitiwa katika kipindi cha mapema baada ya kuzaa, kuzeeka, kisukari, njaa au kumeza chakula cha ketogenic (Balasse na Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006). ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Katika fetasi, utengamano wa 5� eneo la pembeni la jeni la Hmgcs2 hufungamana kinyume na unukuzi wake, na hubadilishwa kwa kiasi baada ya kuzaliwa (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al. ., 1983). Vile vile, Bdh1 ya ini huonyesha muundo wa usemi wa ukuzaji, unaoongezeka kutoka kuzaliwa hadi kuachishwa kunyonya, na pia huchochewa na lishe ya ketogenic katika hali ya ukuaji wa fibroblast (FGF) -21-tegemezi (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989) ) Ketogenesis katika mamalia ni msikivu sana kwa insulini na glucagon, ikikandamizwa na kuchochewa, mtawalia (McGarry na Foster, 1977). Insulini hukandamiza lipolysis ya tishu za adipose, na hivyo kunyima ketogenesis ya substrate yake, wakati glucagon huongeza flux ya ketogenic kupitia athari ya moja kwa moja kwenye ini (Hegardt, 1999). Unukuzi wa Hmgcs2 huchochewa na kipengele cha uandishi cha forkhead FOXA2, ambacho huzuiwa kupitia insulin-phosphatidylinositol-3-kinase/Akt, na huchochewa na uashiriaji wa glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt., 1999 Quant. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) pamoja na lengo lake, FGF21 (Badman et al., 2007) pia hushawishi uandishi wa Hmgcs2 kwenye ini wakati wa njaa au usimamizi wa lishe ya ketogenic (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007) ) Kuanzishwa kwa PPAR? inaweza kutokea kabla ya mpito kutoka kwa fiziolojia ya fetasi hadi ya mtoto mchanga, ilhali uwezeshaji wa FGF21 unaweza kupendekezwa katika kipindi cha mapema cha mtoto mchanga kupitia ?Uzuiaji wa OHB wa histone deasetylase (HDAC)-3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (lengo la mamalia la tata ya rapamycin 1) kizuizi tegemezi cha PPAR? Shughuli ya unukuzi pia ni kidhibiti kikuu cha usemi wa jeni wa Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), na ini PER2, kidhibiti kikuu cha circadian, hudhibiti kwa njia isiyo ya moja kwa moja usemi wa Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Uchunguzi wa hivi majuzi unaonyesha kuwa interleukin-6 inayotokana na tumor ya ziada huharibu ketogenesis kupitia PPAR? kukandamiza (Flint et al., 2016).

Shughuli ya enzyme ya HMGCS2 inadhibitiwa kupitia PTM nyingi. HMGCS2 serine phosphorylation iliimarisha shughuli zake katika vitro (Grimsrud et al., 2012). Shughuli ya HMGCS2 imezuiwa kwa kiasi kikubwa na succinyl-CoA na unyonyaji wa mabaki ya lysine (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe na Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., Reed et al., 2013 et al., Reed et al. 1975; Thumelin et al., 1993). Unyanyuaji wa HMGCS2, HMGCL, na mabaki ya lisini ya BDH1 katika mitochondria ya ini ni shabaha za NAD+ tegemezi la deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). Shughuli ya HMGCS2 pia inaimarishwa na SIRT3 deacetylation ya lysine, na inawezekana kwamba mseto kati ya useti na suksini hudhibiti shughuli za HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Licha ya uwezo wa PTM hizi kudhibiti HMGCS2 Km na Vmax, kushuka kwa thamani kwa PTM hizi bado hazijapangwa kwa uangalifu na hazijathibitishwa kuwa viendeshaji mechanistic vya ketogenesis katika vivo.

SCOT inaonyeshwa katika seli zote za mamalia ambazo zina mitochondria, isipokuwa zile za hepatocytes. Umuhimu wa shughuli za SCOT na ketolysis ulionyeshwa katika panya wa SCOT-KO, ambao walionyesha vifo sawa kutokana na hypoglycemia ya hyperketonemic ndani ya 48h baada ya kuzaliwa (Cotter et al., 2011). Upotevu wa tishu mahususi wa SCOT katika niuroni au myocytes ya mifupa huleta ukiukwaji wa kimetaboliki wakati wa njaa lakini sio hatari (Cotter et al., 2013b). Kwa binadamu, upungufu wa SCOT hujitokeza mapema maishani na ketoacidosis kali, na kusababisha uchovu, kutapika, na kukosa fahamu (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon na Cornblath, 1972). Kidogo inajulikana katika kiwango cha seli kuhusu jeni la SCOT na vidhibiti vya kujieleza kwa protini. Usemi wa Oxct1 mRNA na protini na shughuli za SCOT hupungua katika hali za ketotiki, ikiwezekana kupitia njia zinazotegemea PPAR (Fenselau na Wallis, 1974; Fenselau na Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al., 2001; ., 2010; Wentz et al., 1). Katika ketoacidosis ya kisukari, kutolingana kati ya ketojenesisi ya ini na oxidation ya ziada ya hepatic inazidishwa na kuharibika kwa shughuli za SCOT. Udhihirisho wa kupita kiasi wa kisafirisha glukosi kisicho na insulini (GLUT2/SLC1A1) katika cardiomyocytes pia huzuia usemi wa jeni wa Oxct2009 na kupunguza uoksidishaji wa mwisho wa ketoni katika hali isiyo ya ketotiki (Yan et al., 1). Katika ini, wingi wa Oxct122 mRNA hukandamizwa na microRNA-3 na histone methylation H27K3me2011 ambayo huonekana wakati wa mpito kutoka kwa fetasi hadi kipindi cha neonatal (Thorrez et al., 1). Hata hivyo, ukandamizaji wa usemi wa Oxct1 wa ini katika kipindi cha baada ya kuzaa unachangiwa hasa na uhamishaji wa wazao wa hematopoietic wa Oxct1-expressing kutoka kwenye ini, badala ya kupotea kwa usemi wa Oxct1 uliokuwepo hapo awali katika hepatocyte tofauti kabisa. Kwa kweli, usemi wa Oxct2008 mRNA na protini ya SCOT katika hepatocytes tofauti ni chini sana (Orii et al., XNUMX).

SCOT pia inadhibitiwa na PTMs. Kimeng'enya kina acetylated katika akili za panya SIRT3 KO, ambao pia huonyesha kupungua kwa uzalishaji wa asetili-CoA unaotegemea AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Nitration isiyo ya enzymatic ya mabaki ya tyrosine ya SCOT pia hupunguza shughuli yake, ambayo imeripotiwa katika mioyo ya aina mbalimbali za panya za kisukari (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Kinyume chake, nitration ya mabaki ya tryptophan huongeza shughuli ya SCOT (Br�g�re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Mitindo ya molekuli ya mabaki ya nitration mahususi au de-nitration iliyoundwa na kurekebisha shughuli SCOT inaweza kuwepo na kuhitaji ufafanuzi.

Mabishano katika Ketogenesis ya Extrahepatic

Katika mamalia, kiungo cha msingi cha ketogenic ni ini, na seli za ini pekee na seli za epithelial za matumbo huonyesha kwa wingi isoform ya mitochondrial ya HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry na Foster, 1980; Robinson, Robinson na Williamson) . Uchachushaji wa bakteria wa anaerobic wa polisakaridi changamano hutoa butyrate, ambayo hufyonzwa na colonocytes katika mamalia kwa ajili ya uoksidishaji wa mwisho au ketogenesis (Cherbuy et al., 1980), ambayo inaweza kuchukua jukumu katika utofautishaji wa koloni (Wang et al., 1995). Ukiondoa seli za epithelial za utumbo na hepatocytes, HMGCS2016 haipo karibu na seli nyingine zote za mamalia, lakini matarajio ya ketogenesis ya ziada ya hepatic yamefufuliwa katika seli za tumor, astrocytes ya mfumo mkuu wa neva, figo, kongosho ? seli, epithelium ya rangi ya retina (RPE), na hata kwenye misuli ya mifupa (Adijanto et al., 2; Avogaro et al., 2014; El Azzouny et al., 1992; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2016) ; Le Foll et al., 2015; Nonaka et al., 2014; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2016). Ectopic HMGCS2011 imezingatiwa katika tishu ambazo hazina uwezo wa ketojeniki (Cook et al., 2; Wentz et al., 2016), na HMGCS2010 inaonyesha shughuli zinazotarajiwa za �mwezi-mwezi zinazojitegemea za ketogenesis, ikijumuisha ndani ya kiini cha seli (Chen et al. , 2; Kostiuk et al., 2016; Meertens et al., 2010).

Tishu yoyote ya ziada ya hepatic ambayo huongeza miili ya ketone pia ina uwezo wa kukusanya miili ya ketone kupitia njia za kujitegemea za HMGCS2 (Mchoro 2A). Walakini, hakuna tishu za ziada ambazo hali ya utulivu wa mkusanyiko wa ketone huzidi ile katika mzunguko wa damu (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison na Long, 1940), ikisisitiza kwamba miili ya ketone husafirishwa chini. gradient ya ukolezi kupitia mifumo tegemezi ya MCT1/2. Utaratibu mmoja wa ketojenesisi ya ziada ya hepatic inaweza kweli kuakisi uharibifu wa jamaa wa oxidation ya ketone. Maelezo ya ziada ya uwezo huanguka ndani ya eneo la malezi ya mwili wa ketone. Kwanza, de novo ketogenesis inaweza kutokea kupitia shughuli ya enzymatic inayoweza kubadilishwa ya thiolase na SCOT (Weidemann na Krebs, 1969). Wakati mkusanyiko wa asetili-CoA ni wa juu kiasi, miitikio kwa kawaida inayohusika na uoksidishaji wa AcAc hufanya kazi katika mwelekeo wa kinyume (GOLDMAN, 1954). Utaratibu wa pili hutokea wakati viatishi vinavyotokana na ?-oxidation hujilimbikiza kwa sababu ya kizuizi cha mzunguko wa TCA, AcAc-CoA inabadilishwa kuwa l-?OHB-CoA kupitia mmenyuko unaochochewa na mitochondrial 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, na zaidi kwa 3-hydroxybutyryl. CoA deacylase hadi l-?OHB, ambayo haiwezi kutofautishwa na spectrometry kubwa au spectroscopy ya resonance kutoka enantiomer ya kisaikolojia d-?OHB (Reed na Ozand, 1980). l-?OHB inaweza kutofautishwa kwa kromatografia au kwa njia ya enzymatically kutoka kwa d-?OHB, na iko katika tishu zilizo nje ya ini, lakini sio kwenye ini au damu (Hsu et al., 2011). Ketogenesis ya ini huzalisha tu d-?OHB, enantiomer pekee ambayo ni substrate ya BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed na Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Utaratibu wa tatu unaojitegemea wa HMGCS2 huzalisha d-?OHB kupitia ukataboli wa asidi ya amino, hasa ile ya leucine na lisini. Utaratibu wa nne unaonekana tu kwa sababu unatokana na vizalia vya kuweka lebo na kwa hivyo huitwa pseudoketogenesis. Jambo hili linachangiwa na urejeshwaji wa athari za SCOT na thiolase, na inaweza kusababisha kukadiria kupita kiasi kwa mabadiliko ya mwili wa ketone kutokana na dilution ya isotopiki ya kifuatiliaji cha ketone kwenye tishu za ziada (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Walakini, pseudoketogenesis inaweza kuwa kidogo katika mazingira mengi (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Mchoro (Mchoro 2A) unaonyesha mbinu muhimu ya kutumia wakati wa kuzingatia mkusanyiko wa hali ya uthabiti wa tishu ulioinuliwa wa ketoni.

� Figo imepokea uangalizi hivi majuzi kama kiungo kinachoweza kusababisha ketojeni. Katika idadi kubwa ya majimbo, figo ni mlaji wa jumla wa miili ya ketone inayotokana na ini, kutoa au kunyonya miili ya ketone kutoka kwa damu, na figo kwa ujumla si jenereta ya mwili wa ketone au kontakt (Robinson na Williamson, 1980). Waandishi wa utafiti wa kitamaduni walihitimisha kuwa ketogenesis ndogo ya figo iliyohesabiwa katika mfumo wa majaribio ya bandia haikuwa muhimu kisaikolojia (Weidemann na Krebs, 1969). Hivi majuzi, ketojenesisi ya figo imebainishwa katika mifano ya panya yenye upungufu wa kisukari na autophagy, lakini kuna uwezekano zaidi kwamba mabadiliko ya viungo vingi katika homeostasis ya kimetaboliki hubadilisha kimetaboliki ya ketone kupitia pembejeo kwenye viungo vingi (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Chapisho moja la hivi majuzi lilipendekeza ketogenesis ya figo kama njia ya kinga dhidi ya jeraha la ischemia-reperfusion kwenye figo (Tran et al., 2016). Viwango vya uthabiti kabisa vya ?OHB kutoka kwa dondoo za tishu za figo ya panya viliripotiwa kuwa ~4�12 mmM. Ili kupima kama hii inaweza kustahimilika, tulikadiria viwango vya ?OHB katika dondoo za figo kutoka kwa kulishwa na panya waliofunga saa 24. Viwango vya Serum ?OHB viliongezeka kutoka ~100 �M hadi 2 mm kwa mfungo wa saa 24 (Kielelezo 2B), huku hali ya uthabiti wa figo ?Viwango vya OHB vinakaribia 100 �M katika hali ya kulishwa, na mM 1 pekee katika hali ya kufunga saa 24 (Mtini. 2C�E), uchunguzi unaoendana na viwango vilivyokadiriwa zaidi ya miaka 45 iliyopita (Hems na Brosnan, 1970). Inabakia kuwa katika majimbo ya ketotiki, miili ya ketone inayotokana na ini inaweza kuwa renoprotective, lakini ushahidi wa ketogenesis ya figo inahitaji uthibitisho zaidi. Ushahidi wa kutosha unaounga mkono ketogenesis ya kweli ya extrahepatic iliwasilishwa katika RPE (Adijanto et al., 2014). Ubadilishaji huu unaovutia wa kimetaboliki ulipendekezwa ili uwezekano wa kuruhusu ketoni zinazotokana na RPE kutiririka hadi kwa seli za kipokezi cha picha au Mller glia, ambazo zinaweza kusaidia katika kuzaliwa upya kwa sehemu ya nje ya vipokea picha.

?OHB kama Mpatanishi wa Kuashiria

Ingawa ni tajiri kwa nguvu, miili ya ketone ina dhima za kuashiria �isiyo ya kisheria� ya kuchochea katika homeostasis ya seli (Mchoro 3) (Newman na Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Kwa mfano,? ? Miili ya ketone, mkazo wa oksidi, na ulinzi wa neva).

?OHB pia ni kitendakazi kupitia vipokezi vilivyounganishwa vya G-protini. Kupitia mifumo isiyoeleweka ya molekuli, hukandamiza shughuli za mfumo wa neva wenye huruma na kupunguza matumizi ya jumla ya nishati na mapigo ya moyo kwa kuzuia uashiriaji wa asidi ya mafuta ya mnyororo mfupi kupitia kipokezi cha G protini 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Mojawapo ya athari zilizosomwa zaidi za ?OHB huendelea kupitia GPR109A (pia inajulikana kama HCAR2), mwanachama wa familia ndogo ya GPCR ya asidi ya hidrocarboxylic iliyoonyeshwa katika tishu za adipose (nyeupe na kahawia) (Tunaru et al., 2003), na katika seli za kinga (Ahmed et al., 2009). ?OHB ndiyo ligand endogenous pekee inayojulikana ya kipokezi cha GPR109A (EC50 ~770 �M) iliyowashwa na d-?OHB, l-?OHB, na butyrate, lakini si AcAc (Taggart et al., 2005). Kizingiti cha juu cha mkusanyiko wa uanzishaji wa GPR109A hupatikana kwa kuzingatia mlo wa ketogenic, njaa, au wakati wa ketoacidosis, na kusababisha kuzuiwa kwa lipolysis ya tishu za adipose. Athari ya kupambana na lipolytic ya GPR109A huendelea kwa kuzuiwa kwa adenylyl cyclase na kupungua kwa cAMP, kuzuia homoni nyeti ya triglyceride lipase (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Hii inaunda kitanzi cha maoni hasi ambapo ketosisi huweka breki ya kurekebisha kwenye ketojenesisi kwa kupunguza utolewaji wa asidi ya mafuta isiyo na esterified kutoka adipocytes (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), athari ambayo inaweza kupingwa na gari la huruma ambalo huchochea lipolysis. Niasini (vitamini B3, asidi ya nikotini) ni ligand yenye nguvu (EC50 ~ 0.1 �M) kwa GRP109A, iliyotumika kwa miongo kadhaa kwa ugonjwa wa dyslipidemia (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al. Lukasova et al., 2010; Tunaru et al., 2011). Ingawa niasini huongeza usafirishaji wa kolesteroli katika macrophages na kupunguza vidonda vya atherosclerotic (Lukasova et al., 2003), madhara ya ?OHB kwenye vidonda vya atherosclerotic bado haijulikani. Ingawa kipokezi cha GPR2011A kina majukumu ya kinga, na miunganisho ya kuvutia ipo kati ya matumizi ya lishe ya ketogenic katika kiharusi na magonjwa ya mfumo wa neva (Fu et al., 109; Rahman et al., 2015), jukumu la ulinzi la ?OHB kupitia GPR2014A halijaonyeshwa katika vivo .

Hatimaye, ?OHB inaweza kuathiri hamu ya kula na kushiba. Uchambuzi wa meta wa tafiti zilizopima athari za lishe ya ketogenic na ya chini sana ya nishati ilihitimisha kuwa washiriki wanaotumia lishe hii wanaonyesha kutosheka zaidi, ikilinganishwa na udhibiti wa lishe (Gibson et al., 2015). Hata hivyo, maelezo yanayokubalika kwa athari hii ni vipengele vya ziada vya kimetaboliki au homoni ambavyo vinaweza kurekebisha hamu ya kula. Kwa mfano, panya waliodumishwa kwenye lishe ya ketogenic ya panya walionyesha kuongezeka kwa matumizi ya nishati ikilinganishwa na panya wanaolishwa, licha ya ulaji sawa wa kalori, na leptini inayozunguka au jeni za peptidi zinazodhibiti tabia ya ulishaji hazikubadilishwa (Kennedy et al., 2007). Miongoni mwa mbinu zinazopendekezwa zinazopendekeza ukandamizaji wa hamu ya kula kwa ?OHB inajumuisha kuashiria na kuongeza oksidi (Laeger et al., 2010). Ufutaji mahususi wa hepatocyte wa jeni la midundo ya circadian (Per2)�na tafiti za upungufu wa kinga ya kromatini zilifichua kuwa PER2 huamilisha jeni la Cpt1a moja kwa moja, na kudhibiti Hmgcs2 kwa njia isiyo ya moja kwa moja, na hivyo kusababisha kuharibika kwa ketosisi katika panya wa kugonga Per2 (Chavan et al., 2016). Panya hawa walionyesha matarajio ya chakula yaliyoharibika, ambayo yamerejeshwa kwa kiasi na usimamizi wa utaratibu wa ?OHB. Masomo ya baadaye yatahitajika ili kuthibitisha mfumo mkuu wa neva kama lengo la moja kwa moja la ?OHB, na kama uoksidishaji wa ketone unahitajika kwa athari zinazoonekana, au kama utaratibu mwingine wa kuashiria unahusika. Wachunguzi wengine wameomba uwezekano wa ketogenesis ya ndani inayotokana na unajimu ndani ya hypothalamus ya ventromedial kama kidhibiti cha ulaji wa chakula, lakini uchunguzi huu wa awali pia utafaidika na tathmini za kijeni na msingi wa mtiririko (Le Foll et al., 2014). Uhusiano kati ya ketosisi na kunyimwa kwa virutubishi unabaki kuwa wa kupendeza kwa sababu njaa na kutosheka ni vitu muhimu katika majaribio yaliyoshindwa ya kupoteza uzito.

Muunganisho wa Metabolism ya Mwili wa Ketone, Marekebisho ya Baada ya Tafsiri, na Fiziolojia ya Kiini

Miili ya ketone huchangia kwenye mabwawa ya acetyl-CoA, sehemu kuu ya kati ambayo inaonyesha majukumu maarufu katika kimetaboliki ya seli (Pietrocola et al., 2015). Jukumu moja la asetili-CoA ni kutumika kama sehemu ndogo ya acetylation, urekebishaji wa covalent wa histone uliochochewa na enzymatically (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016) ) Idadi kubwa ya protini za mitochondrial zenye acetylated, nyingi kati ya hizo zinaweza kutokea kwa njia zisizo za enzymatic, pia zimetokana na tafiti za hesabu za proteomics (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013) ; Shimazu et al., 2010). Lysine deacetylases hutumia cofactor ya zinki (km, nucleocytosolic HDACs) au NAD+ kama substrate ushirikiano (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). Asetiliproteome hutumika kama kitambuzi na athari ya jumla ya dimbwi la seli ya asetili-CoA, kama upotoshaji wa kisaikolojia na kijenetiki kila mmoja husababisha tofauti zisizo za enzymatiki za acetylation (Weinert et al., 2014). Kwa vile metabolites za ndani ya seli hutumika kama moduli za acetylation ya mabaki ya lysine, ni muhimu kuzingatia jukumu la miili ya ketone, ambayo wingi wake una nguvu nyingi.

?OHB ni kirekebishaji epijenetiki kupitia angalau mifumo miwili. Kuongezeka kwa viwango vya ?OHB vinavyotokana na kufunga, vizuizi vya kalori, utawala wa moja kwa moja au mazoezi ya muda mrefu huchochea kizuizi cha HDAC au kuwezesha histone acetyltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) au mkazo wa kioksidishaji (Shimazu et al al. . ?Uzuiaji wa OHB wa HDAC2013 unaweza kudhibiti fiziolojia ya kimetaboliki ya watoto wachanga (Rando et al., 3). Kwa kujitegemea, ?OHB yenyewe hurekebisha moja kwa moja masalia ya histone lysine (Xie et al., 2016). Kufunga kwa muda mrefu, au ketoacidosis ya kisukari inayosababishwa na steptozotocin iliongeza histone ?-hydroxybutyrylation. Ingawa idadi ya lysine ?-hydroxybutyrylation na maeneo ya acetylation ililinganishwa, histone kubwa zaidi ya stoichiometrically ?-hydroxybutyrylation kuliko acetylation ilizingatiwa. Jeni tofauti ziliathiriwa na histone lysine ?-hydroxybutyrylation, dhidi ya acetylation au methylation, na kupendekeza utendaji tofauti wa seli. Ikiwa ?-hydroxybutyrylation ni ya yenyewe au ya enzymatic haijulikani, lakini hupanua anuwai ya mifumo kupitia miili ya ketone huathiri unukuzi.

Matukio muhimu ya kupanga upya seli wakati wa kizuizi cha kalori na kunyimwa kwa virutubishi vinaweza kusuluhishwa katika upunguzaji wa mitochondrial unaotegemea SIRT3- na SIRT5 na desuccinylation, kwa mtiririko huo, kudhibiti protini za ketogenic na ketolytic katika kiwango cha baada ya kutafsiri katika ini na tishu za ziada (Dittenhafer-Reed. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Ingawa ulinganisho wa stoichiometric wa tovuti zinazokaliwa si lazima uunganishe moja kwa moja na mabadiliko ya mabadiliko ya kimetaboliki, asetilini ya mitochondrial inabadilika na inaweza kuendeshwa na ukolezi wa asetili-CoA au pH ya mitochondrial, badala ya asetilitransferasi ya enzymatic (Wagner na Payne, 2013). Kwamba SIRT3 na SIRT5 hurekebisha shughuli za kimeng'enya cha ketoni ya uchomaji wa kimetaboliki ya mwili huzusha swali la jukumu la usawa la ketoni katika uchongaji wa asetiliproteome, succinylproteome, na shabaha zingine zenye nguvu za seli. Hakika, tofauti za ketojenesisi zinaonyesha viwango vya NAD+, uzalishaji wa ketone na wingi unaweza kudhibiti shughuli za sirtuini, na hivyo kuathiri jumla ya mabwawa ya acetyl-CoA/succinyl-CoA, acylproteome, na hivyo mitochondrial na fiziolojia ya seli. ?-hydroxybutyrylation ya mabaki ya lysine ya kimeng'enya inaweza kuongeza safu nyingine kwenye upangaji upya wa seli. Katika tishu za ziada za hepatic, oxidation ya mwili wa ketone inaweza kuchochea mabadiliko sawa katika homeostasis ya seli. Ingawa ujumuishaji wa madimbwi ya asetili-CoA umedhibitiwa sana na kuratibu wigo mpana wa mabadiliko ya seli, uwezo wa miili ya ketone kuunda moja kwa moja viwango vya mitochondrial na cytoplasmic asetili-CoA unahitaji ufafanuzi (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen na Thompson, 2012). Kwa sababu viwango vya asetili-CoA vimedhibitiwa kwa uthabiti, na asetili-CoA haipitiki kwenye utando, ni muhimu kuzingatia mbinu za kiendeshi zinazoratibu homeostasis ya asetili-CoA, ikijumuisha viwango vya uzalishaji na uoksidishaji wa mwisho katika mzunguko wa TCA, ubadilishaji kuwa miili ya ketone, mitochondrial. efflux kupitia carnitine acetyltransferase (CrAT), au usafirishaji wa asetili-CoA hadi saitosoli baada ya kugeuzwa kuwa sitrati na kutolewa kwa ATP citrate lyase (ACLY). Majukumu muhimu ya mifumo hii ya mwisho katika acetylproteome ya seli na homeostasis yanahitaji uelewa unaolingana wa majukumu ya ketogenesis na oxidation ya ketone (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al. 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen na Thompson, 2012). Teknolojia za muunganisho katika metabolomics na acylproteomics katika uwekaji wa miundo inayobadilishwa vinasaba itahitajika kubainisha shabaha na matokeo.

Majibu ya Kupambana na Kuvimba kwa Miili ya Ketone

Ketosisi na miili ya ketone hurekebisha uvimbe na utendakazi wa seli za kinga, lakini mifumo mbalimbali na hata isiyo tofauti imependekezwa. Kunyimwa virutubishi kwa muda mrefu hupunguza uvimbe (Youm et al., 2015), lakini ketosis sugu ya kisukari cha aina ya 1 ni hali inayochochea uchochezi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie na Jain, 2015; Kurepa et al., 2012) ) Majukumu ya kuashiria kwa msingi wa utaratibu wa ?OHB katika kuvimba hujitokeza kwa sababu seli nyingi za mfumo wa kinga, ikiwa ni pamoja na makrofaji au monositi, hueleza kwa wingi GPR109A. Wakati ?OHB inatoa jibu la kupinga uchochezi (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), viwango vya juu vya miili ya ketone, hasa AcAc, inaweza anzisha majibu ya uchochezi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie na Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Majukumu ya kupambana na uchochezi ya GPR109A ligands katika atherosclerosis, fetma, ugonjwa wa bowel uchochezi, ugonjwa wa neva, na saratani yamepitiwa upya (Graff et al., 2016). Usemi wa GPR109A huongezewa katika seli za RPE za mifano ya kisukari, wagonjwa wa kisukari wa binadamu (Gambhir et al., 2012), na katika microglia wakati wa neurodegeneration (Fu et al., 2014). Madhara ya kupinga uchochezi ya ?OHB yanaimarishwa na udhihirisho kupita kiasi wa GPR109A katika seli za RPE, na kufutwa kwa kizuizi cha kifamasia au kugongana kwa kijeni kwa GPR109A (Gambhir et al., 2012). ?OHB na asidi ya nikotini ya nje (Taggart et al., 2005), zote mbili hutoa athari za kuzuia uchochezi katika TNF? au uvimbe unaotokana na LPS kwa kupunguza viwango vya proteni zinazoweza kuvimba (iNOS, COX-2), au saitokini zilizofichwa (TNF?, IL-1?, IL-6, CCL2/MCP-1), kwa sehemu kwa kuzuia NF. -?B uhamisho (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ?OHB inapunguza mfadhaiko wa ER na inflammasome ya NLRP3, kuamilisha mwitikio wa mfadhaiko wa kizuia oksijeni (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Hata hivyo, katika kuvimba kwa mfumo wa neva, ulinzi unaotegemea GPR109A ?OHB hauhusishi wapatanishi wa uchochezi kama vile uashiriaji wa njia ya MAPK (km, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), lakini inaweza kuhitaji PGD1 inayotegemea COX-2. uzalishaji (Rahman et al., 2014). Inashangaza kwamba macrophage GPR109A inahitajika kutekeleza athari ya kinga ya neva katika modeli ya kiharusi cha ischemic (Rahman et al., 2014), lakini uwezo wa ?OHB kuzuia inflammasome ya NLRP3 katika uboho unaotokana na macrophages ni GPR109A huru (Youm et al. ., 2015). Ingawa tafiti nyingi zinahusisha ?OHB na athari za kuzuia-uchochezi, ?OHB inaweza kuwa na athari za uchochezi na kuongeza vialamisho vya uwekaji wa lipid kwenye ini ya ndama (Shi et al., 2014). Athari za kupinga dhidi ya uchochezi za ?OHB kwa hivyo zinaweza kutegemea aina ya seli, ?Ukolezi wa OHB, muda wa kukaribia aliyeambukizwa, na kuwepo au kutokuwepo kwa vidhibiti-shirikishi.

Tofauti na ?OHB, AcAc inaweza kuwezesha mawimbi ya kuzuia uchochezi. AcAc iliyoinuliwa, hasa ikiwa na mkusanyiko wa juu wa glukosi, huimarisha jeraha la seli ya mwisho kupitia utaratibu wa kutegemea oxidase/oxidative ya NADPH (Kanikarla-Marie na Jain, 2015). Viwango vya juu vya AcAc katika kitovu cha akina mama walio na kisukari vilihusishwa na kiwango cha juu cha oksidi ya protini na mkusanyiko wa MCP-1 (Kurepa et al., 2012). AcAc ya juu kwa wagonjwa wa kisukari ilihusishwa na TNF? usemi (Jain et al., 2002), na AcAc, lakini si ?OHB, ilisababisha TNF?, usemi wa MCP-1, mkusanyiko wa ROS, na kupungua kwa kiwango cha cAMP katika seli za U937 za binadamu za monocyte (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Matukio ya ishara tegemezi ya mwili wa Ketone mara nyingi husababishwa tu na viwango vya juu vya ketone mwilini (> 5 mM), na katika kesi ya tafiti nyingi zinazounganisha ketoni na athari za kuzuia-uchochezi au za kuzuia uchochezi, kupitia njia zisizo wazi. Kwa kuongeza, kutokana na athari zinazopingana za ?OHB dhidi ya AcAc juu ya kuvimba, na uwezo wa uwiano wa AcAc/?OHB kuathiri uwezo wa redoksi wa mitochondrial, majaribio bora zaidi ya kutathmini majukumu ya miili ya ketone kwenye phenotipu za seli hulinganisha athari za AcAc na ? OHB katika viwango tofauti, na viwango tofauti vya mkusanyiko [km, (Saito et al., 2016)]. Hatimaye, AcAc inaweza kununuliwa kibiashara tu kama chumvi ya lithiamu au kama ester ya ethyl ambayo inahitaji hidrolisisi ya msingi kabla ya matumizi. Usambazaji wa lithiamu hushawishi kwa uhuru misururu ya upitishaji wa mawimbi (Manji et al., 1995), na anion ya AcAc ni laini. Hatimaye, tafiti zinazotumia mbio za d/l-?OHB zinaweza kutatanishwa, kwani ni stereoisomer ya d-?OHB pekee inayoweza kuoksidishwa hadi AcAc, lakini d-?OHB na l-?OHB kila moja inaweza kuashiria kupitia GPR109A, kuzuia uchochezi wa NLRP3, na kutumika kama substrates lipogenic.

Miili ya Ketone, Mkazo wa Kioksidishaji, na Kinga ya Neuro

Mkazo wa oksidi kwa kawaida hufafanuliwa kuwa hali ambayo ROS huwasilishwa kwa ziada, kutokana na uzalishaji kupindukia na/au uondoaji usiofaa. Jukumu la kupunguza mkazo wa kioksidishaji na kioksidishaji wa miili ya ketone limeelezewa sana katika vitro na vivo, haswa katika muktadha wa ulinzi wa neva. Kwa vile niuroni nyingi hazitengenezi fosfati zenye nishati nyingi kutoka kwa asidi ya mafuta�lakini hufanya oksidi miili ya ketoni wakati wanga ni chache, athari za kinga za neva za miili ya ketone ni muhimu sana (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang na wengine, 1987). Katika mifano ya mkazo wa kioksidishaji, uingizaji wa BDH1 na ukandamizaji wa SCOT unaonyesha kuwa kimetaboliki ya mwili wa ketone inaweza kupangwa upya ili kuendeleza ishara mbalimbali za seli, uwezo wa redox, au mahitaji ya kimetaboliki (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Miili ya ketone hupunguza viwango vya uharibifu wa seli, jeraha, kifo na apoptosis ya chini katika neurons na cardiomyocytes (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Mbinu zinazoletwa ni tofauti na sio kila wakati zinazohusiana na umakini. Viwango vya chini vya millimolar vya (d au l)-?OHB husafisha ROS (anioni hidroksili), huku AcAc husafisha spishi nyingi za ROS, lakini katika viwango vinavyozidi safu ya kisaikolojia (IC50 20�67 mM) (Haces et al., 2008) . Kinyume chake, ushawishi wa manufaa juu ya uwezo wa redox wa mnyororo wa usafiri wa elektroni ni utaratibu unaohusishwa kwa kawaida na d-?OHB. Ingawa miili yote mitatu ya ketone (d/l-?OHB na AcAc) ilipunguza kifo cha seli za nyuro na mkusanyiko wa ROS unaochochewa na uzuiaji wa kemikali wa glycolysis, ni d-?OHB na AcAc pekee ndizo zilizozuia kupungua kwa ATP ya nyuro. Kinyume chake, katika muundo wa hypoglycemic katika vivo, (d au l)-?OHB, lakini si AcAc ilizuia upenyezaji wa lipid wa hippocampal (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Uchunguzi wa vivo wa panya waliolishwa chakula cha ketogenic (87% ya mafuta ya kcal na 13% ya protini) ulionyesha tofauti ya neuroanatomical ya uwezo wa antioxidant (Ziegler et al., 2003), ambapo mabadiliko makubwa zaidi yalizingatiwa katika hippocampus, na ongezeko la glutathione peroxidase na jumla. uwezo wa antioxidant.

Chakula cha ketojeni, esta za ketone (pia tazama Matumizi ya Matibabu ya chakula cha ketogenic na miili ya ketoni ya nje), au ?Utawala wa OHB unatumia neuroprotection katika mifano ya kiharusi cha ischemic (Rahman et al., 2014); ugonjwa wa Parkinson (Tieu et al., 2003); mfumo mkuu wa neva mshtuko wa sumu ya oksijeni (D'Agostino et al., 2013); spasms ya kifafa (Yum et al., 2015); Encephalomyopathy ya mitochondrial, lactic acidosis na matukio ya matukio ya kiharusi (MELAS) (Frey et al., 2016) na ugonjwa wa Alzeima (Cunnane na Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Kinyume chake, ripoti ya hivi karibuni ilionyesha ushahidi wa histopathological wa maendeleo ya neurodegenerative kwa chakula cha ketogenic katika mfano wa panya wa transgenic wa ukarabati wa DNA ya mitochondrial isiyo ya kawaida, licha ya kuongezeka kwa biogenesis ya mitochondrial na saini za antioxidant (Lauritzen et al., 2016). Ripoti zingine zinazokinzana zinaonyesha kuwa kufichuliwa kwa viwango vya juu vya mwili wa ketone husababisha mkazo wa oksidi. Viwango vya juu vya ?OHB au AcAc vilitokana na utolewaji wa oksidi ya nitriki, uperoksidi wa lipid, mwonekano mdogo wa SOD, glutathione peroxidase na katalasi katika ini ya ndama, ilhali katika hepatocytes ya panya uanzishaji wa njia ya MAPK ulihusishwa na AcAc lakini si ?OHB (Abdelmegeed 2004 et2014 ; Shi et al., 2016; Shi et al., XNUMX).

Kwa pamoja, ripoti nyingi huunganisha ?OHB na kupunguza mkazo wa kioksidishaji, kwa vile utawala wake huzuia uzalishwaji wa ROS/superoxide, huzuia oksidi ya lipid na uoksidishaji wa protini, huongeza viwango vya protini ya antioxidant, na kuboresha upumuaji wa mitochondrial na uzalishaji wa ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie na Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf na Rho, 2008; Marosi et al., Tieu2016 et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Ingawa AcAc imekuwa na uhusiano wa moja kwa moja kuliko ?OHB na uingizaji wa mkazo wa kioksidishaji, athari hizi hazitenganishwi kwa urahisi kutoka kwa majibu yanayotarajiwa ya uchochezi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie na Jain, 2015; Kanikarla-Marie na Jain, 2016). Zaidi ya hayo, ni muhimu kuzingatia kwamba faida inayoonekana ya antioxidative inayotolewa na mlo wa pleiotropic ketogenic haiwezi kupitishwa na miili ya ketone yenyewe, na ulinzi wa neva unaotolewa na miili ya ketone hauwezi kabisa kuhusishwa na mkazo wa oxidative. Kwa mfano wakati wa kunyimwa glukosi, katika modeli ya kunyimwa glukosi katika niuroni za gamba, ?OHB ilichochea mtiririko wa kiotomatiki na kuzuia mrundikano wa kiotomatiki, ambao ulihusishwa na kupungua kwa kifo cha nyuro (Camberos-Luna et al., 2016). ?

Ugonjwa wa Ini usio na Pombe (NAFLD) na Metabolism ya Mwili wa Ketone

NAFLD inayohusishwa na unene wa kupindukia na steatohepatitis isiyo ya kileo (NASH) ndio sababu za kawaida za ugonjwa wa ini katika nchi za Magharibi (Rinella na Sanyal, 2016), na kushindwa kwa ini kutokana na NASH ni mojawapo ya sababu za kawaida za upandikizaji wa ini. Ingawa uhifadhi wa ziada wa triacylglycerols katika hepatocytes> 5% ya uzito wa ini (NAFL) pekee hausababishi utendakazi wa ini kuharibika, kuendelea kwa NAFLD kwa wanadamu kunahusiana na upinzani wa insulini wa kimfumo na hatari ya kuongezeka kwa kisukari cha aina ya 2, na inaweza kuchangia pathogenesis ya ugonjwa wa moyo na mishipa na ugonjwa sugu wa figo (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher na Byrne, 2013). Taratibu za pathogenic za NAFLD na NASH hazieleweki kikamilifu lakini ni pamoja na ukiukwaji wa kimetaboliki ya hepatocyte, hepatocyte autophagy na endoplasmic retikulamu, utendakazi wa seli ya kinga ya ini, uvimbe wa tishu za adipose, na wapatanishi wa uchochezi wa kimfumo (Fabbrini et al., 2009; Masuoka na Chala2013sani, 2010) ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2012). Misukosuko ya kimetaboliki ya kabohaidreti, lipid, na asidi ya amino hutokea na kuchangia unene wa kupindukia, kisukari, na NAFLD kwa binadamu na viumbe vya mfano [iliyopitiwa upya katika (Farese et al., 2011; Lin na Accili, 2012; Newgard, 2012; Samuel na Shulman, 2013; Sun na Lazar, 2010)]. Ingawa upungufu wa hepatocyte katika kimetaboliki ya lipid ya cytoplasmic huzingatiwa kwa kawaida katika NAFLD (Fabbrini et al., 2016b), jukumu la kimetaboliki ya mitochondrial, ambayo inasimamia utupaji wa oksidi ya mafuta haiko wazi sana katika ugonjwa wa NAFLD. Ukiukwaji wa kimetaboliki ya mitochondrial hutokea na huchangia ugonjwa wa NAFLD/NASH (Hyotylainen et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 1974). Kuna jumla (Felig et al., 2010; Iozzo et al., 2015; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2012; Satapati et al., 2011; Sunny et al., 2013) lakini sio sare ( Koliaki na Roden, 2016; Perry et al., 2010; Rector et al., 2015) makubaliano kwamba, kabla ya maendeleo ya kweli ya NASH, oxidation ya mitochondrial ya ini, na hasa oxidation ya mafuta, inaongezwa katika fetma, upinzani wa insulini wa utaratibu. , na NAFLD. Kuna uwezekano kuwa NAFLD inapoendelea, utofauti wa uwezo wa vioksidishaji, hata kati ya mitochondria ya mtu binafsi, huibuka, na hatimaye utendakazi wa oksidi huharibika (Koliaki et al., 2010; Rector et al., 2008; Satapati et al., 2012; Satapati et al. ., XNUMX).

Ketogenesis mara nyingi hutumiwa kama wakala wa oxidation ya mafuta ya ini. Uharibifu wa ketogenesis hujitokeza kama NAFLD inavyoendelea katika mifano ya wanyama, na uwezekano kwa wanadamu. Kupitia njia ambazo hazijabainishwa kikamilifu, hyperinsulinemia hukandamiza ketogenesis, ikiwezekana kuchangia hypoketonemia ikilinganishwa na udhibiti wa konda (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; 2011; , 2005; Makamu na wenzake, 2015). Walakini, uwezo wa kuzunguka viwango vya mwili wa ketone kutabiri NAFLD ni ya utata (M�nnist et al., 2001; Sanyal et al., 2012). Mbinu za spektrokopu zenye nguvu za kiasi cha usumaku katika mifano ya wanyama zilifunua ongezeko la kiwango cha mauzo ya ketone na upinzani wa wastani wa insulini, lakini viwango vilivyopungua vilionekana kwa upinzani mkali zaidi wa insulini (Satapati et al., 2010; Sunny et al., 2008). Kwa watu wanene walio na ini ya mafuta, kiwango cha ketogenic ni cha kawaida (Bickerton et al., 2011; Sunny et al., 4), na hivyo, viwango vya ketogenesis hupungua ikilinganishwa na kuongezeka kwa asidi ya mafuta ndani ya hepatocytes. Kwa hivyo, asetili-CoA inayotokana na oksidi inaweza kuelekezwa kwenye uoksidishaji wa mwisho katika mzunguko wa TCA, na kuongeza uoksidishaji wa mwisho, glukoneojenesi inayoendeshwa na phosphoenolpyruvate kupitia anaplerosis/cataplerosis, na mkazo wa oksidi. Asetili-CoA pia huenda husafirishwa kutoka kwa mitochondria kama sitrati, kitangulizi cha lipogenesis (Kielelezo 2015) (Satapati et al., 2012; Satapati et al., 2015; Solinas et al., 2012). Ingawa ketojenesisi inakuwa chini ya kuitikia insulini au kufunga na unene wa muda mrefu (Satapati et al., 1), taratibu za msingi na matokeo ya chini ya hii bado kueleweka kikamilifu. Ushahidi wa hivi majuzi unaonyesha kuwa mTORC2016 hukandamiza ketojenesisi kwa namna ambayo inaweza kuwa chini ya mkondo wa uashiriaji wa insulini (Kucejova et al., 1), ambayo inapatana na uchunguzi kwamba mTORC2 inazuia uanzishaji wa PPAR?-mediated Hmgcs2010 (Sengupta et al., 2) ( pia tazama Udhibiti wa HMGCS1 na SCOT/OXCTXNUMX).

Uchunguzi wa awali kutoka kwa kikundi chetu unaonyesha matokeo mabaya ya ini ya upungufu wa ketogenic (Cotter et al., 2014). Ili kupima dhahania kwamba ketogenesis iliyoharibika, hata katika hali ya kabohaidreti na hivyo "isiyo ya ketogenic", inachangia kimetaboliki isiyo ya kawaida ya sukari na kuchochea steatohepatitis, tulitoa mfano wa panya wa upungufu wa ketogenic kwa usimamizi wa oligonucleotides ya antisense (ASO) inayolengwa. Hmgcs2. Kupotea kwa HMGCS2 katika panya wakubwa wa kiwango cha chini cha mafuta ya chow na kulishwa kulisababisha hyperglycemia kidogo na kuongezeka kwa uzalishaji wa mamia ya metabolites ya ini, safu ambayo ilipendekeza sana kuwezesha lipogenesis. Kulisha mafuta mengi ya panya na ketogenesis haitoshi kulisababisha kuumia kwa hepatocyte na kuvimba. Matokeo haya yanaunga mkono dhahania kuu kwamba (i) ketogenesis sio njia ya kufurika tu bali ni nodi yenye nguvu katika homeostasis ya ini na jumuishi ya kisaikolojia, na (ii) uongezaji wa busara wa ketogenic ili kupunguza NAFLD/NASH na kimetaboliki ya sukari ya ini iliyoharibika inastahili kuchunguzwa. .

Je, ketogenesis iliyoharibika inawezaje kuchangia jeraha la ini na mabadiliko ya homeostasis ya glukosi? Jambo la kwanza la kuzingatia ni ikiwa mkosaji ni upungufu wa flux ya ketogenic, au ketoni zenyewe. Ripoti ya hivi karibuni inaonyesha kuwa miili ya ketone inaweza kupunguza uharibifu wa ini unaosababishwa na oxidative kwa kukabiliana na asidi ya mafuta ya polyunsaturated n-3 (Pawlak et al., 2015). Kumbuka kwamba kutokana na ukosefu wa usemi wa SCOT katika hepatocytes, miili ya ketone haijaoksidishwa, lakini inaweza kuchangia lipogenesis, na kutumikia majukumu mbalimbali ya kuashiria bila uoksidishaji wao (pia tazama Hatima za kimetaboliki zisizo oxidative za miili ya ketone na ?OHB kama mpatanishi wa kuashiria). Inawezekana pia kwamba miili ya ketone inayotokana na hepatocyte inaweza kutumika kama ishara na/au metabolite kwa aina za seli za jirani ndani ya asinus ya ini, ikiwa ni pamoja na seli za nyota na macrophages ya seli ya Kupffer. Ingawa fasihi chache zinazopatikana zinapendekeza kwamba macrophages haiwezi kuongeza oksidi ya miili ya ketone, hii imepimwa tu kwa kutumia mbinu za kitamaduni, na tu katika macrophages ya peritoneal (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), ikionyesha kuwa re- tathmini inafaa ikizingatiwa usemi mwingi wa SCOT katika macrophages inayotokana na uboho (Youm et al., 2015).

Hepatocyte ketogenic flux inaweza pia kuwa cytoprotective. Wakati mifumo ya usalama inaweza kutegemea ketogenesis kwa kila seti, lishe ya chini ya kabohaidreti ya ketogenic imehusishwa na uboreshaji wa NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar na Crawford, 2012) . Uchunguzi wetu unaonyesha kuwa ketogenesis ya hepatocyte inaweza kutoa maoni na kudhibiti mtiririko wa mzunguko wa TCA, flux ya anaplerotic, gluconeogenesis inayotokana na phosphoenolpyruvate (Cotter et al., 2014), na hata mauzo ya glycogen. Uharibifu wa Ketogenic huelekeza acetyl-CoA kuongeza flux ya TCA, ambayo katika ini imehusishwa na kuongezeka kwa jeraha la ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); hulazimisha ugeuzaji wa kaboni kuwa spishi za lipid zilizosanisishwa ambazo zinaweza kudhibitisha kuwa sitotoxic; na huzuia NADH re-oxidation kwa NAD+ (Cotter et al., 2014) (Mchoro 4). Yakichukuliwa pamoja, majaribio ya siku za usoni yanahitajika kushughulikia taratibu ambazo upungufu wa ketogenic wa jamaa unaweza kuwa mbaya, kuchangia hyperglycemia, kuchochea steatohepatitis, na kama njia hizi zinafanya kazi katika NAFLD/NASH ya binadamu. Kama ushahidi wa epidemiological unaonyesha ketogenesis iliyoharibika wakati wa maendeleo ya steatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M'nnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei 2016, matibabu ambayo huongeza ketogenesis ya ini inaweza kudhibitisha afya (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Miili ya Ketone na Kushindwa kwa Moyo (HF)

Kwa kasi ya kimetaboliki inayozidi 400 kcal/kg/siku, na mauzo ya kilo 6�35 ATP/siku, moyo ndicho chombo chenye matumizi ya juu zaidi ya nishati na mahitaji ya vioksidishaji (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). Sehemu kubwa ya mauzo ya nishati ya myocardial hukaa ndani ya mitochondria, na 70% ya usambazaji huu hutoka FAO. Moyo ni wa kila kitu na unaweza kunyumbulika chini ya hali ya kawaida, lakini moyo unaorekebishwa kiafya (kwa mfano, kwa sababu ya shinikizo la damu au infarction ya myocardial) na moyo wa kisukari kila moja huwa haiwezi kunyumbulika (Balasse na Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004) ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). Hakika, ukiukwaji wa utaratibu wa vinasaba wa kimetaboliki ya mafuta ya moyo katika mifano ya panya husababisha ugonjwa wa moyo (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Chini ya hali ya kisaikolojia mioyo ya kawaida huweka oksidi miili ya ketone kulingana na utoaji wao, kwa gharama ya asidi ya mafuta na oxidation ya glukosi, na myocardiamu ndiyo matumizi ya juu zaidi ya ketone kwa kila kitengo cha uzito (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Ikilinganishwa na uoksidishaji wa asidi ya mafuta, miili ya ketone inafanya kazi kwa nguvu zaidi, ikitoa nishati zaidi inayopatikana kwa usanisi wa ATP kwa kila molekuli ya oksijeni iliyowekezwa (uwiano wa P/O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . Uoksidishaji wa mwili wa ketone pia hutoa nishati inayoweza kuwa ya juu zaidi kuliko FAO, ikiweka ubiquinone iliyooksidishwa, ambayo huongeza muda wa redox katika mnyororo wa usafiri wa elektroni na kufanya nishati zaidi kupatikana ili kuunganisha ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). Oxidation ya miili ya ketone inaweza pia kupunguza uzalishaji wa ROS, na hivyo mkazo wa oxidative (Veech, 2004).

Masomo ya awali ya kuingilia kati na uchunguzi yanaonyesha uwezekano wa jukumu la sality ya miili ya ketone katika moyo. Katika muktadha wa majaribio wa ischemia/reperfusion jeraha, miili ya ketone ilitoa athari zinazowezekana za kinga ya moyo (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), labda kutokana na ongezeko la wingi wa mitochondrial moyoni au udhibiti wa juu wa fosforasi ya oksidi muhimu. wapatanishi (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha kuwa utumiaji wa mwili wa ketone huongezeka katika mioyo iliyoshindwa ya panya (Aubert et al., 2016) na wanadamu (Bedi et al., 2016), kusaidia uchunguzi wa awali kwa wanadamu (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph na Schinz, 1973; Tildon na Cornblath, 1972). Mzunguko wa viwango vya mwili wa ketone huongezeka kwa wagonjwa wa kushindwa kwa moyo, kwa uwiano wa moja kwa moja na shinikizo la kujaza, uchunguzi ambao utaratibu na umuhimu bado haujulikani (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al., 1972; Lommi et al., 2014; Lommi et al., XNUMX; Neely et al. ., XNUMX), lakini panya walio na upungufu wa SCOT wa kuchagua katika cardiomyocytes huonyesha urekebishaji wa ventrikali ya patholojia iliyoharakishwa na saini za ROS katika kukabiliana na jeraha la upakiaji wa shinikizo la upasuaji (Schugar et al., XNUMX).

Uchunguzi wa hivi karibuni wa kuvutia katika tiba ya kisukari umefunua kiungo kinachowezekana kati ya kimetaboliki ya ketone ya myocardial na urekebishaji wa ventrikali ya pathological (Mchoro 5). Uzuiaji wa msafirishaji mwenza wa sodiamu/glucose ya figo 2 (SGLT2i) huongeza viwango vya mwili wa ketone inayozunguka kwa wanadamu (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) na panya (Suzuki et al., 2014) kupitia kuongezeka ketogenesis ya ini (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz na Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Jambo la kushangaza ni kwamba angalau mmoja wa maajenti hawa alipunguza kulazwa hospitalini kwa HF (km, kama ilivyofichuliwa na jaribio la EMPA-REG OUTCOME), na uboreshaji wa vifo vya moyo na mishipa (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a) ; Zinman et al., 2015). Ingawa mbinu za kiendeshi nyuma ya matokeo ya manufaa ya HF kwa SGLT2i iliyounganishwa bado zinaendelea kujadiliwa kikamilifu, manufaa ya kuishi yanaweza kuwa ya vipengele vingi, vinavyotarajiwa ikiwa ni pamoja na ketosisi lakini pia madhara ya afya kwa uzito, shinikizo la damu, viwango vya sukari na asidi ya mkojo, ugumu wa ateri, mfumo wa neva wenye huruma, osmotic. diuresis/idadi iliyopunguzwa ya plasma, na kuongezeka kwa hematokriti (Raz na Cahn, 2016; Vallon na Thomson, 2016). Ikizingatiwa pamoja, dhana kwamba ongezeko la ketonemia kimatibabu ama kwa wagonjwa wa HF, au wale walio katika hatari kubwa ya kupata HF, bado lina utata lakini liko chini ya uchunguzi wa kina katika masomo ya kabla ya kiafya na kiafya (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk and Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Miili ya Ketone katika Biolojia ya Saratani

Miunganisho kati ya miili ya ketone na saratani inaibuka haraka, lakini tafiti katika mifano ya wanyama na wanadamu zimetoa hitimisho tofauti. Kwa sababu kimetaboliki ya ketone ni yenye nguvu na inaitikia hali ya virutubishi, inavutia kutafuta miunganisho ya kibayolojia na saratani kwa sababu ya uwezekano wa matibabu ya lishe yanayoongozwa kwa usahihi. Seli za saratani hupitia urekebishaji wa kimetaboliki ili kudumisha ukuaji wa haraka wa seli na ukuaji (DeNicola na Cantley, 2015; Pavlova na Thompson, 2016). Athari ya classical ya Warburg katika kimetaboliki ya seli za saratani inatokana na jukumu kuu la glycolysis na fermentation ya asidi ya lactic kuhamisha nishati na kufidia utegemezi mdogo wa phosphorylation ya kioksidishaji na upumuaji mdogo wa mitochondrial (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Kaboni ya glukosi huelekezwa hasa kwa njia ya glycolysis, njia ya fosfati ya pentosi, na lipogenesis, ambayo kwa pamoja hutoa viambatisho vinavyohitajika kwa upanuzi wa biomasi ya uvimbe (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). Marekebisho ya seli za saratani kwa kunyimwa kwa sukari hufanyika kupitia uwezo wa kutumia vyanzo mbadala vya mafuta, pamoja na acetate, glutamine, na aspartate (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Kwa mfano, ufikiaji uliozuiliwa wa pyruvate unaonyesha uwezo wa seli za saratani kubadilisha glutamine kuwa asetili-CoA kwa kaboksia, kudumisha mahitaji ya nguvu na anabolic (Yang et al., 2014). Marekebisho ya kuvutia ya seli za saratani ni utumiaji wa acetate kama mafuta (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright na Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). Acetate pia ni sehemu ndogo ya lipogenesis, ambayo ni muhimu kwa kuenea kwa seli za tumor, na faida ya mfereji huu wa lipogenic inahusishwa na maisha mafupi ya mgonjwa na mzigo mkubwa wa tumor (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

Seli zisizo za saratani hubadilisha kwa urahisi chanzo chao cha nishati kutoka kwa glukosi hadi miili ya ketone wakati wa kunyimwa glukosi. Kinamu hii inaweza kutofautiana zaidi kati ya aina za seli za saratani, lakini uvimbe wa ubongo uliopandikizwa katika vivo huoksidishwa [2,4-13C2] -?OHB kwa kiwango sawa na tishu za ubongo zinazozunguka (De Feyter et al., 2016). �Badili athari za Warburg� au �mifumo miwili ya kimetaboliki ya uvimbe kwenye sehemu� inakisia kwamba seli za saratani huleta ?Uzalishaji wa OHB katika nyuzi za nyuzi zilizo karibu, na kutoa mahitaji ya nishati ya seli ya uvimbe (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . Katika ini, mabadiliko ya hepatocytes kutoka ketogenesis hadi oxidation ya ketone katika seli za hepatocellular carcinoma (hepatoma) inalingana na uanzishaji wa shughuli za BDH1 na SCOT zinazozingatiwa katika mistari miwili ya seli ya hepatoma (Zhang et al., 1989). Hakika, seli za hepatoma huonyesha OXCT1 na BDH1 na oxidize ketoni, lakini tu wakati serum ina njaa (Huang et al., 2016). Vinginevyo, ketogenesis ya seli ya tumor pia imependekezwa. Mabadiliko ya nguvu katika usemi wa jeni la ketogenic huonyeshwa wakati wa mabadiliko ya saratani ya epithelium ya koloni, aina ya seli ambayo kwa kawaida huonyesha HMGCS2, na ripoti ya hivi karibuni ilipendekeza kuwa HMGCS2 inaweza kuwa alama ya ubashiri wa ubashiri mbaya katika saratani ya colorectal na squamous cell (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Iwapo uhusiano huu unahitaji au unahusisha ketojenesisi, au utendaji wa mwanga wa mwezi wa HMGCS2, bado itajulikana. Kinyume chake, inaonekana ?Uzalishaji wa OHB kwa seli za melanoma na glioblastoma, unaochochewa na PPAR? agonist fenofibrate, ilihusishwa na kukamatwa kwa ukuaji (Grabacka et al., 2016). Masomo zaidi yanahitajika ili kubainisha majukumu ya kujieleza kwa HMGCS2/SCOT, ketogenesis, na oxidation ya ketone katika seli za saratani.

Zaidi ya eneo la kimetaboliki ya mafuta, ketoni zimehusishwa hivi karibuni katika biolojia ya seli za saratani kupitia utaratibu wa kuashiria. Uchambuzi wa melanoma ya BRAF-V600E+ ulionyesha kuingizwa kwa HMGCL kwa kutegemea OCT1 kwa njia inayotegemea BRAF ya oncogenic (Kang et al., 2015). Uboreshaji wa HMGCL ulihusishwa na ukolezi wa juu wa AcAc ya seli, ambayo nayo iliboresha mwingiliano wa BRAFV600E-MEK1, na kukuza ishara za MEK-ERK katika kitanzi cha kusambaza mbele ambacho huchochea kuenea na ukuaji wa seli. Uchunguzi huu unaibua swali la kuvutia la ketojenesisi ya ziada ya hepatic ambayo kisha inasaidia utaratibu wa kuashiria (pia ona ?OHB kama mpatanishi wa kuashiria na Migogoro katika ketojenesisi ya ziada ya hepatic). Pia ni muhimu kuzingatia madhara huru ya AcAc, d-?OHB, na l-?OHB juu ya kimetaboliki ya kansa, na wakati wa kuzingatia HMGCL, ukataboli wa leucine pia unaweza kuharibika.

Madhara ya lishe ya ketogenic (pia tazama Matumizi ya Matibabu ya lishe ya ketogenic na miili ya ketoni ya nje) katika mifano ya wanyama wa saratani ni tofauti (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al., 2014; Klement et al., 2011; Meidenbauer et al., 2014; Poff et al. ., 2016; Seyfried et al., 2016; Shukla et al., 2016). Wakati uhusiano wa magonjwa kati ya ugonjwa wa kunona sana, saratani, na lishe ya ketogenic inajadiliwa (Liskiewicz et al., 2016; Wright na Simone, 81), uchambuzi wa meta kwa kutumia lishe ya ketogenic katika mifano ya wanyama na katika masomo ya wanadamu ilipendekeza athari ya kuokoa maisha, na faida zinazohusishwa na ukubwa wa ketosis, wakati wa kuanzishwa kwa chakula, na eneo la tumor (Klement et al., 18; Woolf et al., 1). Matibabu ya seli za saratani ya kongosho na miili ya ketone (d-?OHB au AcAc) ilizuia ukuaji, kuenea na glycolysis, na chakula cha ketogenic (asilimia 2014 ya mafuta ya kcal, 2014% ya protini, 91% ya kabohaidreti) iliyopunguzwa katika uzito wa vivo tumor, glycemia, na kuongezeka kwa misuli na uzito wa mwili kwa wanyama walio na saratani iliyopandikizwa (Shukla et al., 9). Matokeo sawa yalizingatiwa kwa kutumia mfano wa seli ya metastatic glioblastoma katika panya ambao walipata ziada ya ketone katika chakula (Poff et al., 2016). Kinyume chake, lishe ya ketogenic (2015% ya mafuta ya kcal, XNUMX% ya protini) iliongeza mzunguko ?Ukolezi wa OHB na glycemia iliyopungua�lakini haikuwa na athari kwa kiasi cha uvimbe au muda wa kuishi kwa panya wanaozaa glioma (De Feyter et al., XNUMX). Fahirisi ya ketone ya sukari imependekezwa kama kiashiria cha kliniki ambacho kinaboresha usimamizi wa kimetaboliki ya tiba ya saratani ya ubongo inayosababishwa na lishe ya ketogenic kwa wanadamu na panya (Meidenbauer et al., XNUMX). Ikizingatiwa pamoja, majukumu ya kimetaboliki ya mwili wa ketone na miili ya ketone katika baiolojia ya saratani yanavutia kwa sababu kila moja ina chaguzi za matibabu zinazoweza kutibika, lakini vipengele vya kimsingi vinasalia kufafanuliwa, na ushawishi wazi unaojitokeza kutoka kwa mchanganyiko wa vigezo, ikiwa ni pamoja na (i) tofauti kati ya ketone ya nje. miili dhidi ya lishe ya ketogenic, (ii) aina ya seli za saratani, upolimishaji wa genomic, daraja na hatua; na (iii) muda na muda wa kuathiriwa na hali ya ketotiki.

Ketogenesis huundwa na miili ya ketone kupitia kuvunjika kwa asidi ya mafuta na asidi ya amino ya ketogenic. Mchakato huu wa kibayolojia hutoa nishati kwa viungo mbalimbali, haswa ubongo, chini ya hali ya kufunga kama jibu la kutopatikana kwa sukari ya damu. Miili ya ketone hutolewa hasa katika mitochondria ya seli za ini. Wakati seli zingine zina uwezo wa kutekeleza ketogenesis, hazina ufanisi katika kufanya hivyo kama seli za ini. Kwa sababu ketogenesis hutokea katika mitochondria, taratibu zake zinasimamiwa kwa kujitegemea. Dk. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Utumiaji wa Kitiba wa Chakula cha Ketogenic na Miili ya Ketone ya Exogenous

Utumizi wa vyakula vya ketogenic na miili ya ketone kama zana za matibabu pia yametokea katika mazingira yasiyo ya kansa ikiwa ni pamoja na fetma na NAFLD/NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar na Crawford, 2012); kushindwa kwa moyo (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); ugonjwa wa neva na neurodegenerative (Martin et al., 2016; McNally na Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang na Cheng, 2010; Yao et al., 2011); makosa ya kuzaliwa ya kimetaboliki (Scholl-B�rgi et al, 2015); na utendaji wa mazoezi (Cox et al., 2016). Ufanisi wa lishe ya ketogenic umethaminiwa haswa katika matibabu ya kifafa cha kifafa, haswa kwa wagonjwa sugu wa dawa. Masomo mengi yametathmini mlo wa ketogenic kwa wagonjwa wa watoto, na kufichua hadi ~ 50% kupunguzwa kwa mzunguko wa kukamata baada ya miezi 3, na kuboresha ufanisi katika syndromes zilizochaguliwa (Wu et al., 2016b). Uzoefu ni mdogo zaidi katika kifafa cha watu wazima, lakini upunguzaji sawa unaonekana, na mwitikio bora kwa wagonjwa wa kifafa wa jumla wa dalili (Nei et al., 2014). Njia za kimsingi za kuzuia degedege bado hazijaeleweka, ingawa dhahania zilizowekwa ni pamoja na kupunguza matumizi/glycolysis ya glukosi, usafiri wa glutamati ulioratibiwa upya, athari isiyo ya moja kwa moja kwenye chaneli ya potasiamu nyeti ya ATP au kipokezi cha adenosine A1, mabadiliko ya usemi wa isoform ya chaneli ya sodiamu, au athari kwa homoni zinazozunguka ikiwa ni pamoja na leptin. Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas na Yellen, 2013). Bado haijulikani ikiwa athari ya kuzuia degedege inachangiwa kimsingi na miili ya ketone, au kutokana na matokeo ya kimetaboliki ya mlo wa chini wa wanga. Walakini, esta za ketone (tazama hapa chini) zinaonekana kuinua kizingiti cha kukamata katika mifano ya wanyama ya mshtuko uliokasirika (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Mtindo wa Atkins na ketogenic, lishe ya chini ya kabohaidreti mara nyingi huchukuliwa kuwa isiyofurahisha, na inaweza kusababisha kuvimbiwa, hyperuricemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, kusababisha nephrolithiasis, ketoacidosis, kusababisha hyperglycemia, na kuongeza viwango vya cholesterol inayozunguka na viwango vya bure vya asidi ya mafuta (Bisschop et al., 2001). ; Kossoff na Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Kwa sababu hizi, ufuasi wa muda mrefu huleta changamoto. Masomo ya panya kwa kawaida hutumia usambazaji tofauti wa virutubisho (94% ya mafuta ya kcal, 1% ya kabohaidreti ya kcal, 5% ya protini ya kcal, Bio-Serv F3666), ambayo huchochea ketosisi kali. Hata hivyo, kuongeza maudhui ya protini, hata hadi 10% ya kcal hupunguza ketosisi kwa kiasi kikubwa, na kizuizi cha 5% ya kcal protini huleta athari za kimetaboliki na kisaikolojia. Uundaji huu wa lishe pia umekamilika kwa choline, tofauti nyingine inayoathiri uwezekano wa jeraha la ini, na hata ketogenesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar na wengine, 2013). Madhara ya matumizi ya muda mrefu ya vyakula vya ketogenic katika panya bado haijafafanuliwa kikamilifu, lakini tafiti za hivi karibuni katika panya zilifunua maisha ya kawaida na kutokuwepo kwa alama za kuumia kwa ini katika panya kwenye mlo wa ketogenic kwa muda wa maisha yao, ingawa kimetaboliki ya amino asidi, matumizi ya nishati, na ishara ya insulini. zilipangwa upya (Douris et al., 2015).

Taratibu za kuongeza ketosisi kupitia njia mbadala za lishe ya ketojeni ni pamoja na utumiaji wa vitangulizi vya mwili wa ketone. Utawala wa miili ya ketoni ya nje inaweza kuunda hali ya kipekee ya kisaikolojia ambayo haijapatikana katika fiziolojia ya kawaida, kwa sababu viwango vya glukosi na insulini inayozunguka ni kawaida, wakati seli zinaweza kuzuia uchukuaji na utumiaji wa glukosi. Miili ya ketone yenyewe ina maisha mafupi ya nusu, na kumeza au kuingizwa kwa sodiamu ?OHB chumvi ili kufikia ketosisi ya matibabu husababisha mzigo usio na usawa wa sodiamu. R/S-1,3-butanediol ni bizari isiyo na sumu ambayo hutiwa oksidi kwa urahisi kwenye ini ili kutoa d/l-?OHB (Desrochers et al., 1992). Katika miktadha mahususi ya majaribio, kipimo hiki kimekuwa kikitolewa kila siku kwa panya au panya kwa muda wa wiki saba, na hivyo kutoa viwango vya ?OHB vinavyozunguka hadi 5 mm ndani ya saa 2 za utawala, ambayo ni dhabiti kwa angalau saa 3 za ziada (D') Agostino na wenzake, 2013). Ukandamizaji wa sehemu ya ulaji wa chakula umezingatiwa katika panya zilizopewa R/S-1,3-butanediol (Carpenter na Grossman, 1983). Kwa kuongeza, esta tatu tofauti za ketone (KEs) za kemikali, (i) monoester ya R-1,3-butanediol na d-?OHB (R-3-hydroxybutyl R-?OHB); (ii) glyceryl-tris-?OHB; na (iii) R,S-1,3-butanediol acetoacetate diester, pia zimechunguzwa kwa kina (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Faida ya asili ya ile ya awali ni kwamba fuko 2 za d-?OHB ya kisaikolojia hutolewa kwa kila mole ya KE, kufuatia esterase hidrolisisi kwenye utumbo au ini. Usalama, dawa na ustahimilivu zimechunguzwa kwa upana zaidi kwa wanadamu wanaomeza R-3-hydroxybutyl R-?OHB, kwa dozi hadi 714 mg/kg, na kutoa viwango vya d-?OHB vinavyozunguka hadi 6 mm (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Katika panya, KE hii hupunguza ulaji wa kalori na jumla ya kolesteroli katika plasma, huchochea tishu za kahawia za adipose, na kuboresha upinzani wa insulini (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Matokeo ya hivi majuzi yanaonyesha kuwa wakati wa mazoezi ya wanariadha waliofunzwa, ulaji wa R-3-hydroxybutyl R-?OHB ulipunguza glycolysis ya misuli ya mifupa na viwango vya lactate ya plasma, kuongezeka kwa oxidation ya triacylglycerol ndani ya misuli, na kuhifadhi maudhui ya glycogen ya misuli, hata wakati kabohaidreti iliyoingizwa kwa ushirikiano ilichochea utolewaji wa insulini. Cox et al., 2016). Uendelezaji zaidi wa matokeo haya ya kuvutia unahitajika, kwa sababu uboreshaji wa utendaji wa mazoezi ya uvumilivu uliendeshwa zaidi na jibu kali kwa KE katika masomo 2/8. Walakini, matokeo haya yanaunga mkono tafiti za kitamaduni ambazo zinaonyesha upendeleo wa oxidation ya ketone juu ya substrates zingine (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), ikiwa ni pamoja na wakati wa mazoezi, na kwamba wanariadha waliofunzwa wanaweza kutumiwa zaidi kutumia ketoni (Johnson et al., 1969a; Johnson na Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Hatimaye, mbinu zinazoweza kusaidia utendakazi ulioboreshwa wa mazoezi kufuatia ulaji sawa wa kalori (zinazosambazwa kwa njia tofauti kati ya virutubishi vingi) na viwango sawa vya matumizi ya oksijeni vinasalia kubainishwa.

Mtazamo wa Baadaye

Mara tu inaponyanyapaliwa kwa kiasi kikubwa kama njia ya kufurika inayoweza kukusanya uzalishaji wa sumu kutoka kwa mwako wa mafuta katika hali zenye vikwazo vya kabohaidreti (mtazamo wa �ketotoxic�), uchunguzi wa hivi majuzi unaunga mkono dhana kwamba kimetaboliki ya mwili wa ketone hutekeleza majukumu ya kiusalama hata katika majimbo yaliyojaa kabohaidreti, na kufungua ketohormetic. � nadharia. Ingawa mbinu rahisi za lishe na dawa za kudhibiti kimetaboliki ya ketone hufanya kuwa lengo la kuvutia la matibabu, lililofanywa kwa ukali lakini majaribio ya busara yanasalia katika maabara ya msingi na ya tafsiri ya utafiti. Mahitaji ambayo hayajafikiwa yamejitokeza katika nyanja za kufafanua jukumu la kuongeza kimetaboliki ya ketone katika kushindwa kwa moyo, fetma, NAFLD/NASH, aina ya kisukari cha 2, na saratani. Upeo na athari za 'jukumu zisizo za kisheria' za kuashiria miili ya ketone, ikiwa ni pamoja na udhibiti wa PTM ambazo zinaweza kurudi na kusonga mbele katika njia za kimetaboliki na za kuashiria, zinahitaji uchunguzi wa kina. Hatimaye, ketogenesis ya ziada ya hepatic inaweza kufungua njia za kuashiria za paracrine na autocrine na fursa za kushawishi kimetaboliki ya ushirikiano ndani ya mfumo wa neva na tumors kufikia mwisho wa matibabu.

Shukrani

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Maelezo ya chini

Ncbi.nlm.nih.gov

Kwa kumalizia, miili ya ketone huundwa na ini ili itumike kama chanzo cha nishati wakati hakuna glucose ya kutosha katika mwili wa binadamu. Ketogenesis hutokea wakati kuna viwango vya chini vya glukosi katika damu, hasa baada ya maduka mengine ya kabohaidreti ya seli kuisha. Madhumuni ya kifungu kilicho hapo juu kilikuwa kujadili majukumu ya pande nyingi za miili ya ketone katika kimetaboliki ya mafuta, kuashiria, na matibabu. Upeo wa maelezo yetu ni mdogo kwa chiropractic na masuala ya afya ya uti wa mgongo. Ili kujadili mada, tafadhali jisikie huru kuuliza Dk. Jimenez au uwasiliane nasi kwa�915-850-0900 .

Imesimamiwa na Dk. Alex Jimenez

Imerejelewa kutoka:�Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Majadiliano ya Mada ya Ziada: �Maumivu Makali ya Mgongo

Maumivu ya mgongo� ni mojawapo ya sababu zinazoenea sana za ulemavu na kukosa siku kazini kote ulimwenguni. Maumivu ya nyuma yanahusishwa na sababu ya pili ya kawaida ya kutembelea ofisi ya daktari, iliyozidi tu na maambukizi ya juu ya kupumua. Takriban asilimia 80 ya watu watapata maumivu ya mgongo angalau mara moja katika maisha yao yote. Mgongo ni muundo tata unaoundwa na mifupa, viungo, mishipa na misuli, kati ya tishu nyingine laini. Majeraha na/au hali mbaya zaidi, kama vile�rekodi za heni, hatimaye inaweza kusababisha dalili za maumivu ya nyuma. Majeraha ya michezo au majeraha ya ajali ya gari mara nyingi ndiyo sababu ya mara kwa mara ya maumivu ya mgongo, hata hivyo, wakati mwingine harakati rahisi zaidi zinaweza kuwa na matokeo maumivu. Kwa bahati nzuri, chaguzi mbadala za matibabu, kama vile utunzaji wa kitropiki, zinaweza kusaidia kupunguza maumivu ya mgongo kupitia utumiaji wa marekebisho ya uti wa mgongo na kudanganywa kwa mikono, na hatimaye kuboresha misaada ya maumivu. �

ZIADA YA ZIADA | MADA MUHIMU: Iliyopendekezwa El Paso, TX Tabibu

***